Introduction

 

以往对肿瘤化疗所使用的药物，都有着能与微管蛋白结合，破坏微管动力学，延迟有丝分裂进展，并最终引发DNA损伤和细胞凋亡的作用。这些药物会带来严重的毒性反应，包括肝损伤、急性过敏反应、血小板减少等。此外，这些药物的经常使用，使得机体对其产生耐药性，限制了它们的临床有效性。因此，有研究者发现微管由极性微管蛋白亚基组成，具有较大的电偶极矩，因此会在电场力的作用下失去相关能力。在此基础上，肿瘤治疗场（TTFields）作为一种独特的非侵入性肿瘤治疗方式被开发出来。这种新的电疗法已被证明毒性较小且具有与化疗相当的疗效。然而，TTFields却存在接线复杂、设备笨重、治疗时间长以及会对患者造成皮肤糜烂、严重接触性皮炎等危险因素的缺点。

 

近些年，随着植入式生物医学设备（IBD）的高速发展，开启了智能治疗的新时代。

文献引用SAB产品

 

货号	名      称
44180	Gamma Tubulin Mouse Monoclonal  Antibody(6C12)
39199	β-actin antibody
27031	GAPDH(Internal) Monoclonal Antibody

 

中科院北京纳米能源与系统研究所李琳琳研究员和王中林院士团队引用SAB产品在ADVANCED MATERIALS(IF29.4)发表了题为：Implantable,Biodegradable,and Wireless Triboelectric Devices for Cancer Therapy throughDisrupting Microtubule and Actins Dynamics的研究论文。该团队设计了一种可植入、可生物降解、外部超声激活的癌症治疗装置。该装置在US激活下完成治疗后可在机体内完全降解，并且不会引起任何长期不良反应。值得注意的是，该治疗装置仅需很短的治疗时间，单次治疗即可实现对大范围肿瘤的高效抑制，是一种基于无线电场结合常规化疗的新型肿瘤治疗方式。这项研究为设计可增强癌症治疗的植入式设备开辟了一条新途径。

 

 

Abstract

 

基于电场的电刺激法是一种通过干扰细胞有丝分裂来治疗肿瘤的新方法，针对其导线连接复杂、装置体积大、治疗时间长等局限性，研究人员提出了一种改进的、可替代的方法，通过设计一种可植入的、可生物降解的、和无线控制的治疗性摩擦电纳米发生器（ET-TENG），在超声（US）的激励下，植入的ET-TENG可产生交流电压，同时将负载的抗有丝分裂药物释放到肿瘤组织中，其协同破坏微管和微丝肌动蛋白的组装，诱导细胞周期停滞，最终促进细胞死亡。在超声的辅助下，该装置在治疗后可以完全降解，无需二次手术取出。该装置不仅可以在无法切除的肿瘤周围工作，而且为无线电场在癌症治疗中的应用提供了新的思路。

 

 

Result

 

电场和DTX都会干扰微管合成，而微管合成与细胞有丝分裂过程中双极纺锤体的形成有关。在哺乳动物细胞中，彼此功能交联的微管和肌动蛋白丝参与许多核心生物过程，包括囊泡运输、细胞迁移、极性和有丝分裂以及癌细胞入侵。据报道，肌动蛋白细胞骨架和微管的变化相互关联，肌动蛋白丝在细胞分裂的最后阶段驱动胞质分裂。为了找到增强细胞杀伤作用的分子机制，我们检测了该疗法对C6细胞微管和肌动蛋白细胞骨架以及细胞有丝分裂的影响。在治疗之前，细胞同步进入静止期（G0）。免疫荧光图像显示，CZIF-D和DTX+E处理后，细胞的β微管蛋白表达量分别下降至原来水平的87.4%和76.5%。相比之下，CZIF-D+E处理不仅显著降低了β微管蛋白表达量，β微管蛋白表达量达到原来水平的63.1%，同时也干扰了β微管蛋白聚集成双极纺锤体。检测β微管蛋白表达的流式细胞术分析给出了相似的结果。除了影响微管表达和组装外，CZIF-D + E处理还干扰细胞β肌动蛋白的组装。Western blot结果显示，CZIF-D+E处理后，β微管蛋白、γ微管蛋白和β肌动蛋白的表达量降至最低水平，分别为原来水平的22.89%、78.76%和34.75%。这些结果表明，CZIF-D + E的组合显著下调了β、γ微管蛋白和β肌动蛋白的表达，并破坏微管和肌动蛋白细胞骨架的组装。在细胞有丝分裂过程中，α和β微管蛋白二聚体组装成典型的微管蛋白异二聚体并聚合成微管，而微管成核需要γ微管蛋白同种型以启动微管组装。它们表达的下调和功能组装的破坏无疑会干扰细胞有丝分裂和细胞分裂。

图示：对C6细胞骨架的干扰及其对细胞周期的影响。A）不同处理后C6细胞中β微管蛋白的免疫荧光图像。缩放部分显示的是单个细胞内的微管蛋白。B）经过不同处理的C6细胞中F-肌动蛋白组装的免疫荧光图像。细胞核用4’，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染色（A，B）。C）统计结果显示（A）中β微管蛋白荧光强度的相对平均值。对照组的荧光设置为100（n=6，平均值±SD）。D）流式细胞术分析不同处理后C6细胞中β微管蛋白的表达。E）WB分析β微管蛋白，γ微管蛋白，以及β肌动蛋白在不同处理后C6细胞中的表达。甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）作为内参。F）正常化处理后β微管蛋白，γ微管蛋白，以及β肌动蛋白的相对蛋白水平。G）不同处理后的细胞周期分析H）以百分比表示的相应细胞周期分布，***p<0.001

 

 

Conclusion

 

研究人员设计了一种可植入和可生物降解的无线发电装置，该器件可以通过外源超声无线激活，产生交流电并释放化学药物，协同干扰细胞骨架的合成和细胞分裂，最终改善治疗效果。与目前的TTField相比，作者设计的设备主要优势包括：

1.整个超薄且柔韧的装置可以在手术切除肿瘤组织的过程中局部植入体内，或在那些无法切除的肿瘤周围发挥作用。触发电场产生和药物释放的超声是无线控制的，使患者摆脱了因笨重的设备所造成的运动限制。

2.超声激活还加快了该装置的生物降解，避免了二次手术取出并降低了感染风险。

3.电场和抗有丝分裂药物的作用同时靶向细胞骨架，特别是微管合成和细胞有丝分裂，实现了协同与累积效应，以增强对癌细胞的杀伤。装置中装载的化学药量远低于单独化学药物的有效剂量，将副作用降至最低。

4.与耗时的TTField相比，我们的设备显著缩短了治疗周期，从而侧面提高了患者的服从性。

尽管电场的一些其他生物物理机制现在还没有被发现，但无线激活电场和抗有丝分裂药物的联合使用确实增强了对癌症的治疗效果。这项研究不仅为暂时性IBD的发展提供了新的方向，而且为使用无线电场治疗癌症提供了新见解。