免疫疗法是人类与癌症抗争的最前沿有效手段，其本质在于激活人体自身的免疫系统来杀灭恶性肿瘤细胞。相比已有癌症疗法比如放疗、化疗、靶向疗法等，免疫疗法的疗效显著、副作用小、治愈后不易复发。
     美国密歇根大学李高朋博士团队 指出核心免疫原性、代谢和致癌机制之间的相互作用使得在临床前模型和患者中能够通过IFNγ-PKM2-β-catenin信号级联实现癌症的过度增殖，靶向这一轴可能会阻止接受免疫治疗的患者发生HPD，并为在前瞻性临床研究中提供了理论依据。

发表文献：

Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy

PMID:36638784 

DOI: 10.1016/j.ccell.2022.12.008

影响因子：50.3

发表期刊：CANCER CELL

 

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货号	品名
11456	PKM2(phospho-Ser37) Antibody

Abstract

免疫检查点阻断（ICB）可以产生持久的抗癌反应。我们和其他研究者发现一部分患者在免疫治疗过程中，其肿瘤的进展异常快速。但是对ICB期间的肿瘤加速进展机制仍不明确。在一些临床前期模型中，ICB会导致超进展性疾病(HPD)。虽然免疫排斥会导致对 ICB 的耐药性，但反常的是，HPD和ICB后完全缓解(CR)的患者表现出相当水平的肿瘤浸润CD8+T细胞和干扰素γ(IFNγ)基因特征。有趣的是，HPD（而非CR）患者表现出肿瘤成纤维细胞生长因子2(FGF2)和β-连环蛋白信号传导的升高。在动物模型中，T细胞来源的IFNγ促进肿瘤FGF2信号的传导，从而抑制PKM2活性并减少NAD+，并进一步减少SIRT1介导的β-连环蛋白脱乙酰化且增强β-连环蛋白乙酰化，最终重新编程肿瘤干性。在临床前模型中，靶向IFNγ-PKM2-β-catenin轴可预防HPD。因此，通过IFNγ-PKM2-β-catenin级联反应的核心免疫原性、代谢和致癌途径的相互作用是ICB相关HPD的基础。
 

Result

研究人员一开始对来自密歇根大学附属医院的700余例黑色素瘤兼非小细胞肺癌病人的临床数据进行了剖析。结果表明，有些患者接受了免疫治疗，而有些则接受了其它治疗。与接受其它疗法的相比，患者在经历免疫治疗后其长期生存率更佳，可是在少数病人身上表现出短期生存率的下降。接着，研究人员发现大约10%的患者在经历免疫治疗后迅速出现了HPD，其平均生存周期不足半年；而经历靶向疗法或化疗的患者却很少出现HPD。

 

其次，研究人员建立了动物模型来详细阐述HPD发生的机制。在免疫治疗期间，T细胞分泌的干扰素能刺激部分肿瘤细胞自我分泌肿瘤成纤维细胞生长因子2，而FGF2可诱导PKM2发生磷酸化，从而抑制肿瘤的糖酵解途径。糖酵解途径的抑制则下调了细胞内NAD+的水平，并进一步上调了β-catenin的乙酰化水平且开启了c-MYC通路。也就是说，当T细胞免疫途径的压力激增时，肿瘤细胞会通过调节自身的NAD+代谢途径以启动c-MYC相关的干细胞通路，最终导致HPD。在动物模型中，靶向肿瘤代谢能够完全逆转HPD。本文的诸多研究表明，肿瘤患者可能同时具有三种指标的高信号水平，即高T细胞和IFN信号水平、高FGF/β-catenin癌基因信号和高c-MYC诱导的干细胞信号水平，并以此来判断患者是否适合直接的免疫治疗。此项研究同时指出，阻断FGF2通路或许能够避免ICB相关的HPD。
 

Conclusion

总而言之，本文的相关实验数据显示，ICB可能会与少部分患者的HPD相关。所以，通过 IFNγ-FGF2-β-catenin轴在核心免疫原性、代谢性和致癌途径之间建立联系是一种合理的机制,并可作为HPD的潜在生物标志物。这项工作表明，针对该轴可能会阻止接受免疫治疗的患者发生HPD。并为前瞻性临床研究中对此进行的实验提供了理论基础。